ANTIRRETROVIRALES Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIH

La farmacoterapia de la infección por VIH cambia con rapidez. El mínimo estándar de atención para el tratamiento de esta infección es combinación de tres fármacos, de forma que medicamentos actuales dan origen a varias combinaciones posibles de regímenes terapéuticos. El conocimiento de las características de la fisiopatología de esta enfermedad, la forma en que los quimioterapéuticos afectan al virus y hospedador son aspectos fundamentales en el desarrollo de un método terapéutico racional

PATOGÉNESIS DE LA ENFERMEDAD RELACIONADA CON VIH

Los virus de la inmunodeficiencia humana son lentivirus, familia de retrovirus evoluciono para establecer una infección crónica persistente con inicio gradual de síntomas. La replicación es constante después de la infección, algunas células infectadas podrían portar virus que no se replican por años. Los seres humanos son hospedadores naturales para estos virus.

Existen dos familias de VIH (VIH-1 y VIH-2). Mayor de las epidemias involucra al VIH-1; el VIH-2 este tiene diversidad genética con cinco subfamilias. Ambos tienen sensibilidad a la mayor parte de fármacos antirretrovirales, algunos inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa (NNRTI) son específicos de VIH-1, no tienen actividad contra VIH-2.

Estructura viral: El VIH es un retrovirus típico con genoma de RNA pequeño. Varios genes pequeños codifican proteínas reguladoras que incrementan la producción de viriones.

Ciclo vital del virus

Mecanismos por los cuales el virus origina la enfermedad: adquisición sexual de la infección por VIH es mediada por una o unas cuantas partículas virales infecciosas. Después de la infección, ocurre una replicación que alcanza su máximo en dos a cuatro semanas, lo cual infectan ≥ 109 células. Como consecuencia de una nueva respuesta inmunitaria y reducción en células afectadas por el virus, la concentración plasmática de RNA de VIH disminuye a un estado casi inactivo. En el individuo infectado promedio, en unos cuantos días se producen varios miles de millones de partículas virales.

PRINCIPIOS DE LA QUIMIOTERAPIA PARA EL VIH

El tratamiento actual asume que los aspectos de la enfermedad se derivan de efectos tóxicos directos del VIH en células hospedadoras, principalmente linfocitos T CD4+. El objetivo del tratamiento es suprimir la replicación viral tanto como sea posible por el periodo más largo posible. El estándar actual de tratamiento es utilizar tres fármacos de manera simultánea durante todo el tratamiento.

FARMACOTERAPIA PARA EL TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIH

• Inhibidores nucleósidos y nucleótidos de la transcriptasa inversa

La DNA polimerasa dependiente de RNA, conocida como transcriptasa inversa, es codificada por el VIH, convierte el RNA viral en DNA proviral se incorpora en los cromosomas de las células hospedadoras. Los inhibidores disponibles de esta enzima son análogos nucleósidos o nucleótidos o inhibidores no nucleósidos. Los nucleósidos/nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTI) previenen infecciones de células susceptibles pero no erradican virus de las células que ya portan DNA proviral. Casi todos los pacientes inician el tratamiento antirretroviral con un fármaco de esta clase.

• Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa

Los NNRTI incluyen una variedad de sustratos químicos que se unen a una depresión hidrofóbica en la subunidad p66 de la transcriptasa inversa del VIH-1, en un sitio distante del sitio activo. Estos compuestos inducen un cambio conformacional en la estructura tridimensional de la enzima que reduce enormemente su actividad y, por tanto, actúan como inhibidores no competitivos. Debido a que el sitio de unión para los NNRTI es específico de la cepa del virus, los agentes aprobados son activos contra el VIH-1 pero no contra el VIH-2 u otros retrovirus y no deben usarse para tratar la infección por VIH-2. Estos compuestos tampoco tienen actividad contra las polimerasas de DNA de la célula huésped. Los cinco NNRTI aprobados son nevirapina, efavirenz, etravirina, rilpivirina y delavirdina.

• Inhibidores de la proteasa del VIH

Son compuestos químicos similares a péptidos que producen inhibición competitiva de la aspartil proteasa viral. Esta es un homodímero que consiste dedos monómeros; cada monómero contribuye con un residuo de ácido aspártico que es esencial para la catálisis. Las aspartil proteasas humanas contienen sólo una cadena polipeptídica y no sufren inhibición significativa por las PI de VIH.

• Inhibidores de entrada

Los dos fármacos disponibles en esta clase, enfuvirtida y maraviroc, tienen mecanismos de acción diferentes. La enfuvirtida inhibe la fusión de las membranas virales y celulares mediadas por las interacciones gp41 y CD4. El maraviroc es un antagonista del receptor de quimiocinas y se une al receptor CCR5 de la célula huésped para bloquear la unión de gp120 viral.

• Inhibidores de integrasa

La integración cromosómica es una característica que define los ciclos vitales del retrovirus y que permite que el DNA viral permanezca en el núcleo de las células hospedadoras por un periodo prolongado de inactividad o latencia. Como no se sabe que el DNA de seres humanos sufra ablación/reintegración, este proceso es un objetivo farmacológico excelente para la intervención antiviral. El inhibidor de la integrasa de VIH, raltegravir, evita la formación de enlaces covalentes entre el DNA viral y el hospedador, un proceso que se conoce como transferencia de información genética, tal vez al interferir con cationes divalentes esenciales en el centro catalítico de la enzima