INMUNODEPRESORES, TOLERÓGENOS E INMUNOESTIMULANTES

RESPUESTA INMUNE

El sistema inmune evolucionó para discriminar entre lo propio y lo no propio o ajeno. La inmunidad innata (inmunidad natural) es primitiva, no requiere estimulación, y es de afinidad relativamente pequeña, pero es ampliamente reactiva. La inmunidad adaptativa (inmunidad aprendida) es un antígeno específico y depende de la exposición antigénica o sensibilización del antígeno y puede tener una alta afinidad. Los dos componentes de la inmunidad trabajan de manera estrecha y el sistema inmune innato es más activo tempranamente en la respuesta inmune y en la inmunidad adaptativa, con el paso del tiempo se hace progresivamente dominante.

Los principales efectores de la inmunidad innata son complementos, granulocitos, monocitos/macrófagos, células NK, mastocitos y basófilos. Los principales efectores de la inmunidad adaptativa son los linfocitos B y T. Los linfocitos B producen anticuerpos; los linfocitos T funcionan como células auxiliares, citolíticas y reguladoras (supresoras). Estas células no sólo son importantes en la respuesta inmune normal, para infecciones y tumores, sino que también son mediadoras del rechazo de trasplantes y la autoinmunidad.

INMUNOSUPRESIÓN

Los medicamentos inmunosupresores se utilizan para amortiguar la respuesta inmune en el trasplante de órganos y la enfermedad autoinmune. En el trasplante, las principales clases de medicamentos inmunosupresores que se usan en la actualidad son los siguientes:

• Glucocorticoides.

• Inhibidores de calcineurina.

• Agentes antiproliferativos/antimetabólicos.

• Biológicos (anticuerpos).

Sitios de acción de agentes inmunosupresores seleccionados en la activación de células T

Estos medicamentos son exitosos en el tratamiento de condiciones como el rechazo inmune de trasplantes de órganos y enfermedades autoinmunes. Sin embargo, muchas de tales terapias requieren el uso permanente y suprimen de manera inespecífica el sistema inmune completo, exponiendo a los pacientes en algunos casos a mayores riesgos de infección y cáncer.

Enfoque general para la terapia de trasplante de órganos

La terapia del trasplante de órganos se organiza en torno a cinco principios generales.

1. Prepare cuidadosamente al paciente y seleccione la mejor disponibilidad HLA compatible con el tipo de sangre ABO para la donación de órganos.

2. Emplee terapia inmunosupresora múltiple; use varios agentes simultáneamente, cada uno de los cuales se dirige a un objetivo molecular diferente dentro de la respuesta del aloinjerto. Los efectos sinérgicos permiten el uso de varios agentes a dosis relativamente bajas, y mientras limitan las toxicidades específicas maximizan el efecto inmunosupresor.

3. Emplee protocolos de fármaco de mantenimiento de dosis bajas e inducción intensiva; se requiere una mayor inmunosupresión para obtener un injerto temprano o para tratar el rechazo establecido que para mantener la inmunosupresión a largo plazo. El alto riesgo de rechazo agudo es causado por el mayor riesgo de efectos secundarios, lo que requiere una reducción lenta de los medicamentos inmunosupresores de mantenimiento.

4. Se requiere una investigación de cada episodio de disfunción del trasplante, incluyendo la evaluación de la recurrencia de la enfermedad, el rechazo, la toxicidad de los medicamentos, y la infección (teniendo en cuenta que los diversos problemas pueden y coexisten a menudo).

5. Reduzca la dosis o suspenda el medicamento si la toxicidad excede los beneficios

Glucocorticoides

La introducción de glucocorticoides como fármacos inmunosupresores en la década de 1960 desempeñó un papel clave en posibilitar el trasplante de órganos. La prednisona, prednisolona y otros glucocorticoides se usan solos y en combinación con otros agentes inmunosupresores para el tratamiento del rechazo de trasplantes y enfermedades autoinmunes.

• Mecanismo de acción

Los glucocorticoides tienen amplios efectos antiinflamatorios en varios componentes de la inmunidad celular, pero relativamente poco efecto sobre la inmunidad humoral. Los

glucocorticoides se unen a receptores dentro de las células y regulan la transcripción de otros muchos genes. Los glucocorticoides también reducen la activación NF-κB, suprimen la formación de citocinas proinflamatorias tales como IL-1 e IL-6, los linfocitos T se inhiben a partir de la síntesis de IL-2 y la proliferación de linfocitos T, e inhiben la activación de los CTL.

• Usos terapéuticos

Comúnmente se combinan con otros agentes inmunosupresores para prevenir y tratar el rechazo de trasplantes. Los glucocorticoides se usan rutinariamente para tratar trastornos autoinmunes tales como artritis reumatoide y otras artritis, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis sistémica, psoriasis y otras afecciones de la piel, asma bronquial y otros trastornos alérgicos, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades inflamatorias oftálmicas, trastornos hematológicos autoinmunes, y exacerbaciones agudas de la MS.

• Toxicidad

El uso amplio de glucocorticoides a menudo da como resultado efectos adversos discapacitantes que amenazan la vida. Estos efectos incluyen el retraso del crecimiento en niños, necrosis avascular de hueso, osteopenia, aumento del riesgo de infección, mala cicatrización de las heridas, cataratas, hiperglucemia e hipertensión.

Inhibidores de la calcineurina

Los fármacos inmunosupresores más eficaces en el uso rutinario son los inhibidores de

calcineurina ciclosporina y tacrolimús, los cuales se orientan a las vías de señalización intracelular inducida como consecuencia de la activación de TCR.

Enfoque general para el tratamiento de las enfermedades autoinmunes

Terapéuticamente, estas enfermedades responden bien a la inmunosupresión y al uso de mAb dirigidos contra rutas de citocinas. Sin embargo, estas investigaciones han revelado que una variante de riesgo en una enfermedad que puede ser protectora en otra, consistente con la observación de que la inhibición de las respuestas de citocinas en un estado de enfermedad, tales como TNF-α en la artritis reumatoide, puede provocar brotes en otra enfermedad (MS).

• Anti-IL-2 receptor (anti-CD25) anticuerpos

Los mAb anti-IL-2R han sido previamente aprobados por la FDA como medicamentos de segunda línea para pacientes con MS.

• Anti-CD52

Los linfocitos maduros expresan CD52 (antígeno CAMPATH-1), un dodecapéptido de membrana cargado negativamente. El alemtuzumab, discutido anteriormente, es un mAb humanizado que se une al CD52 y se dirige al linfocito para su destrucción. Además de los usos mencionados, el alemtuzumab está aprobado para su uso en CLL y MS.

• Reactivos anti-TNF

El factor de necrosis tumoral alfa es una citocina proinflamatoria que ha sido implicada en la patogénesis de varias enfermedades de las articulaciones, intestinales y de la piel mediadas por el sistema inmune. Varias enfermedades (artritis reumatoide, enfermedad de Crohn) se asocian con niveles elevados de TNF-α. Como resultado, se han desarrollado varios agentes anti-TNF como tratamientos. Todos los agentes anti-TNF (es decir, infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab, certolizumab) aumentan el riesgo de infecciones graves, linfomas, y otros tumores malignos.

• Inhibición de IL-1

Además del origen natural de IL-1RA, varios IL-1RA están en desarrollo, y unos pocos han sido aprobados para uso clínico.

-La anakinra es un recombinante aprobado por la FDA, forma no glucosilada de IL-1RA

humano para el tratamiento de las enfermedades de articulaciones en la artritis

reumatoide.

- El canakinumab es un mAb IL-1β que es aprobado por la FDA para CAPS y la artritis juvenil idiopática sistémica activa.

- El rilonacept es una proteína de fusión que se une a IL-1, está siendo evaluada para la gota.

TOLERANCIA

La inmunosupresión tiene riesgos concomitantes de infecciones oportunistas y tumores

secundarios. Por tanto, el objetivo fundamental de la investigación en trasplante de órganos y enfermedades autoinmunes sería inducir y mantener la tolerancia inmunológica, que es el estado activo de la falta de respuesta específica a un antígeno.

• Bloqueo coestimulatorio

Se ha demostrado que la inhibición de la señal coestimuladora induce tolerancia.

• Cimerismo de las células donadas

Un enfoque prometedor es la inducción de cimerismo (coexistencia de células de las dos líneas genéticas en un mismo individuo) humedeciendo primero o eliminando la función inmunológica en el receptor con radiación ionizante, fármacos tales como ciclofosfamida, o tratamiento de anticuerpos y entonces proporcionando una nueva fuente de la función inmune por transferencia adoptiva (transfusión) de médula ósea o células madre hematopoyéticas.

• Antígenos

Los antígenos específicos inducen tolerancia inmunológica en modelos preclínicos de diabetes mellitus, artritis y esclerosis múltiple. Los estudios preclínicos in vitro e in vivo han demostrado que pueden inhibir selectivamente las respuestas inmunes a antígenos específicos sin terapias inmunosupresoras asociadas a toxicidad.

• HLA soluble

En la era de la preciclosporina, se ha demostrado que las transfusiones de sangre se asocian con resultados exitosos en pacientes con trasplante renal. La existencia de efectos promotores de la tolerancia de las transfusiones es irrefutable.

INMUNOTERAPIA PARA LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria desmielinizante de la materia blanca del CNS mediada genéticamente, caracterizada por infiltración de células mononucleares en la materia blanca con la relativa desmielinización y la pérdida axonal. Los infiltrados meníngeos densos se encuentran en los espacios subaracnoideos de los pacientes, y estos infiltrados están íntimamente asociados con desmielinización subpial, daño neuronal y neurítico, la pérdida de oligodendrocitos, atrofia cortical y la activación del parénquima microglial en las capas corticales externas.